急性呼吸窘迫综合征（ARDS）自被定义以来已成为很多治疗干预的目标，但只取得了一定程度的进展。大部分药物干预的临床试验都没有明显疗效，因此ARDS的发病率和死亡率高得难以接受。在啮齿类动物模型中，发作前给予适当治疗可有效防止肺损伤，但出现实质性损伤时，治疗效果不佳。这些研究提示，某些治疗可以更好地中断引起ARDS的最初级联反应（如：白细胞募集、血小板激活和微血管凝血），但对于逆转肺泡-毛细血管屏障被打破之后的肺损伤，则效果不大。
流行病学证据提示，一定程度地ARDS是可以预防的。观测数据显示，ARDS的发生率近几十年来稳步下降。虽然可能有几种可能对此进行解释，但一些关键护理方法的改进，包括早期应用抗生素、正确的液体复苏、肺保护性机械通气以及避免潜在的有害治疗等，必定促成了ARDS发生率的下降。在有ARDS风险的患者中，大潮气量机械通气与ARDS的发生独立相关，小潮气量策略可能降低ARDS的发病率和死亡率。适当的血液制品输注策略，包括降低血红蛋白输注门槛等，也可能减少ARDS的发生。然而，由于临床试验设计的复杂性，很少有针对发病机制来预防ARDS的临床试验。
血小板在ARDS中有重要作用，其抑制剂阿司匹林被猜测可以调控血小板引发的ARDS，并可能降低ARDS发生风险。在小鼠ARDS模型中，用阿司匹林进行预处理可以减少中性粒细胞向肺部募集，改善气体交换。此外，人类观察性研究报告显示，院外服用阿司匹林与ARDS风险降低相关。
JAMA于年6月14日发表了用阿司匹林预防肺损伤的研究（LIPS-A），该研究，是第一个对阿司匹林在ARDS预防中的有效性和安全性进行研究的多中心、双盲随机对照临床试验。LIPS-A研究者将ARDS高风险（肺损伤预测（LIP）≥4分）的例患者随机分组，分别接受mg的阿司匹林负荷剂量和随后长达7天的81mg/天的剂量或者是安慰剂治疗，已患ARDS或入组前正接受抗血小板治疗的患者被排除。入院7天内发生ARDS是随访的主要观察指标，ARDS的评定是基于Berlin标准以及对有创机械通气的需求。
例患者中，10例由于撤回同意或分组之后发现不符合本试验要求，而排除在最终的分析之外，余下的例完成了研究。在这些患者中，只有37例（9.5%）在观察期内（随机分组后7天内）发生了ARDS，明显低于预期的18%。ARDS的发生在阿司匹林治疗组（10.3%）和安慰剂组（8.7%）间没有明显差异，次要观察指标包括无呼吸机的天数、重症监护病房（ICU）或住院时间，28天和1年生存率以及与ARDS相关的血清标志物等也没有明显差异。两组的出血相关事件发生率均不高，阿司匹林组和安慰剂组分别为5.6%和2.6%。
虽然LIPS-A试验显示阿司匹林对ARDS的预防并无益处，但其为相关临床试验的设计和实施提供了重要的经验教训。研究人员克服了一些具有挑战性的操作问题，证明了对危重病进行早期干预的可行性。第一个障碍是需制定能简单迅速识别ARDS高危人群的方法，未来的临床试验显然需要增加入组的人群数量，在LIP评分中加入生物标志物，将提高单独临床评分的预测能力，并可能完善对于高风险人群的初步鉴定。
LIPS-A试验还解决了其他棘手的操作问题，包括高风险人群的筛选、招募和尽快随机分组等。筛选在急诊室进行，入院到分组所用的中位时间只有7.3小时。首次给药也很早（阿司匹林组和安慰剂组的中位时间分别是12.7和12.4小时）。另外，他们还实行预防ARDS的标准化护理量表CLIP，降低了共干预的变异性。
ARDS预防临床试验的最大挑战之一是干预时机，约30%的ARDS病例在入院时满足ARDS的临床诊断标准。在LIPS-A试验中，入院时患者普遍有双侧肺浸润，导致名患者未入组。还有更多的患者，ARDS的发病过程可能已经开始但直到完成液体复苏和胸片检查之后才为临床所识别。在某些患者中，如果病理过程已经启动，则为减轻肺损伤实施的干预，可能无法阻止其最终发展为ARDS。但是，若在ARDS的更早期实施干预，则有可能改善其他结果，如无呼吸机天数、死亡率或发病率等。
重大疾病死亡归因是否与ARDS相关是有争议的，但是ARDS确实能够增加ICU住院时间和机械通气持续时间，带来远期不良的功能、神经认知结果。预防ARDS是一个值得追求的目标，但是这既不能保证延长生存时间，也不能改善出院后的生活质量，有时甚至可能在降低ARDS风险的同时增加死亡率。例如，若阿司匹林降低了ARDS发生率，但导致了严重出血等并发症时，则应该被禁止。又或者，某种免疫调节治疗在降低ARDS风险的同时，可能也会减少脓毒症患者体内病原体的清除，从而造成整体的负面影响。死亡率是传统ARDS临床试验的主要观察终点。正如在LIPS-A试验中看到的，在死亡率为9%的ARDS预防临床试验中，进行一个更大的，足以对死亡率的影响进行检测的临床试验，将是非常昂贵的，可能并不可行。理想的临床试验将既能以预防ARDS为目标，同时还可以对入组的高风险人群的死亡率、功能状态或住院费用进行集中观察。
从LIPS-A试验研究者那里学习经验，对未来试验的研究人员来说将是非常宝贵的。ARDS还是重大疾病患者死亡率和发病率的重要因素，但是随着对该综合征发病机制认识的提高，未来依然有可能找到成功改善ARDS结果的药物治疗方法。
JAMAJune14,作者：JohnP.Reilly等
编译：北京大学医学部博士协和医科大学出版社特约译者董杰
原文刊载于JAMAJune14,;:-
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