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年9月20日，上海交通大学李丹教授团队与中科院上海有机化学研究所刘聪研究员团队合作在CellPress细胞出版社期刊CellReports上发表了一篇题为“InteractionofRAGEwithα-synucleinfibrilsmediatesinflammatoryresponseofmicroglia”的研究论文。该研究发现α-突触核蛋白（α-syn）病理性纤维通过直接结合小胶质细胞表面的RAGE受体（ReceptorforAdvancedGlycationEndproducts）来诱导细胞炎症反应，并揭示RAGE识别α-syn病理性纤维的分子机制。该工作为通过抑制神经炎症来治疗帕金森病（PD）提供潜在的新靶点。龙厚芳博士生和张胜男副研究员为本论文第一作者，李丹教授和刘聪研究员为通讯作者。
α-Syn纤维聚集是PD的主要病理标志。随着PD病程的发展，α-syn纤维能够通过神经元表面的膜受体介导其在神经元之间的病理性传播与扩散。同时，α-syn纤维聚集能够诱导小胶质细胞的激活与炎症反应。鉴定及表征小胶质细胞膜上识别α-syn病理纤维并激活细胞炎症反应的膜受体，对于阐释α-syn纤维的病理毒性及其引起的细胞炎症反应的分子机制至关重要。RAGE受体作为小胶质细胞的一类重要膜受体，可识别并结合多种不同配体，并在多种疾病中发挥作用。已有证据表明，RAGE受体在PD病人的黑质和额叶皮层中的表达量均增加，但在PD中的作用尚不明确。
在此背景下，该研究团队利用一系列生物化学、生物物理学及细胞生物学的实验方法，发现了RAGE在介导α-syn纤维引发细胞神经炎症中的重要作用，并阐释其相互作用的分子机制。研究发现：1）RAGE的V型结构域（vRAGE）利用其表面正电荷与在α-syn纤维表面富集的富含负电荷的C端结合，并呈现出纳米级的强结合力；2）α-syn纤维可特异性地与小胶质细胞上的RAGE受体结合；3）RAGE受体介导α-syn纤维对小胶质细胞的激活，并进一步引发炎症反应；4）抑制RAGE受体活性可显著减弱α-syn纤维引发的小胶质细胞炎症反应。
RAGE在α-syn病理毒性中的作用示意图。
综上，该研究报道了RAGE-α-syn识别及互作的分子机制，揭示了小胶质细胞膜受体通过结合α-syn病理纤维引发细胞炎症反应的分子机制，为通过靶向阻断α-syn与小胶质细胞受体结合抑制神经炎症，进而治疗PD提供了新的策略和靶点。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委和上海市科委等项目及基金的支持。
作者专访
CellPress细胞出版社
