12月7日，疫情防控新十条出台，宣布着我们正式迈向了结束疫情生活的道路。
一时间，核酸监测点解散了，健康码也不需要了，生活好似一夜回归从前，但微博热搜上“完全恢复到疫情前需要哪些条件？”“新冠居家必备药物指南”等话题提示着我们，现在还不到松懈的时候。
没错，新冠特效药尚未面世，新冠病毒也没有在人类世界彻底消失。随着生活趋于正常化，我们几乎都会与新冠病毒不期而遇。
医院张文宏教授团队也预测道：一个月内我们或迎来感染高峰期。
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那么，作为自己健康的第一责任人，我们该如何安全度过感染高峰期？我们真的能将如今的新冠视作普通流感吗？
01新冠病程症状变化
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总的来说，咳嗽是新冠肺炎最长的症状。咳嗽久了如果不及时治疗的话，很可能会造成肺损伤的情况，肺损伤通常会出现胸部疼痛以及出现咳嗽咳血等情况，如果不及时的话，还可能会造成更加严重的后果。
01:1502外泌体修复肺部损伤
肺部疾病是肺脏本身的疾病或全身性疾病的肺部表现。呼吸系统由呼吸道（鼻、咽、喉、气管和各级支气管）和肺泡组成。
肺脏是呼吸系统的主要器官，肺部疾病属于呼吸系统疾病。人体为了完成新陈代谢需要不断从空气中摄取氧气和排出二氧化碳（气体交换），这种气体交换称呼吸。气体经过血液运输到达组织后血液与组织细胞或组织液之间的气体交换称内呼吸（亦叫组织呼吸）。
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新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在某些重症及危重症患者中会引起细胞因子风暴综合征(Cytokinestormsyndrome)和急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),并可危害生命。
外泌体(Exosome)是包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡,具有脂质双层膜结构,能够携带并转移与细胞来源相关的多种蛋白质、脂质和核酸,作为信号分子传递给其他细胞参与细胞活动的重要调控,影响靶细胞的生理活动,介导细胞间信号转导及免疫调节等生物学效应。
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外泌体雾化吸入法通过鼻腔吸入形式,利用外泌体加靶向蛋白修复被新冠肺炎损伤的肺部,抑制免疫系统风暴,从而系统性治疗新冠肺炎病毒对肺部的损伤。
0干细胞新疗法——外泌体雾化吸入法在今年5月26日于知名期刊《干细胞与治疗》上的就曾刊载过一篇，题为“NebulizedexosomesderivedfromallogenicadiposetissuemesenchymalstromalcellsinpatientswithsevereCOVID-19:apilotstudy”的报道。文章提到来自中国武汉、上海、北京三地的学者共同参与了一项与新冠状病毒相关的研究。研究者将源自人异体脂肪间充质干细胞衍生的外泌体haMSCs-Exos，以雾化吸入形式对7名重症COVID-19患者进行干预，初步研究结果显示参与者肺部损伤得到显著改善。
图5图片来自StemCellsandTherapy由严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的年冠状病毒病(COVID-19)已在全球肆虐两年多，迄今在全球已导致超过万人死亡。间充质干细胞(MSCs)及其衍生的细胞外囊泡(EVs)是一种潜在的COVID-19治疗方法，因为它们能够调节免疫反应、促进机体对病原体清除和减轻器官损伤。
许多临床研究表明，间充质干细胞(MSCs)及其衍生的外泌体(MSCs-Exo)可显着减少由不同类型肺损伤引起的肺部炎症。一项针对11名COVID-19相关ARDS患者的研究表明，静脉输注（总共60×个细胞）人脐带间充质干细胞（UC-MSCs）或胎盘间充质干细胞（PL-MSCs）可迅速改善呼吸窘迫症状，同时减少过度的炎症反应。
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几项随机、双盲、安慰剂对照试验也表明，UC-MSC（总共10-12×个细胞）促进了COVID-19患者肺部病变的恢复，没有发生安全风险。然而这些试验中纳入的患者样本量小，纳入患者的严重程度、组织来源、治疗剂量、细胞给药时间、细胞活性率、生物活性和间充质干细胞的批次差异，都是方法学上的限制，无法得出有关间充质干细胞在该适应症中的功效的任何明确结论。
但好的一方面是，MSCs-Exo在肺损伤模型中具有与MSCs相似的治疗特性，更易于制备、储存和运送到（病）床旁。到目前为止，大多数已发表的关于MSCs以及针对COVID-19相关ARDS的MSCs-Exo的临床试验都是静脉注射给药的。在这些研究中，尽管MSCs和MSC-EVs治疗的安全性是被证实的，但不恰当的给药途径也在不同程度上影响治疗效果。
鉴于将药物递送至目标肺部损伤部位，及提高生物利用度方面，基于雾化途径的疗法，在修复肺损伤方面，成为了一种特别有趣的给药途径。迄今为止，评估临床级MSCs衍生的外泌体疗效的研究仍然很少，雾化给药途径的可行性也从未被研究过。
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全球COVID-19形势严峻，此项研究旨在评估雾化气溶胶吸入人MSCs衍生的外泌体(haMSCs-Exo)在治疗重症COVID-19相关肺炎患者中的安全性，以探索间充质干细胞治疗急性呼吸道疾病的最佳剂量和给药途径。
我们开展的MEXCOVID试验是一项2a期单臂、开放标签、介入试验，患者医院入组。符合条件的7名患者被分配连续5天接受每日剂量的haMSCs-Exos（2.0×纳米囊泡）。主要终点包括预设吸入相关事件和严重不良事件的发生率。随后观察了人口统计学数据、临床特征、实验室结果，包括淋巴细胞计数、D-二聚体和IL-6水平以及胸部成像。
04实验过程
年月16日至年月25日，7名重症COVID-19患者（4男女）入组并接受了haMSC-Exos的气溶胶吸入。中位年龄为57岁（IQR，4至70岁）。从症状出现到入院和吸入haMSC-Exos的中位时间分别为0天（IQR，15天至40天）和54天（IQR，4天至69天），所有这七名患者在入院发病时都发烧。haMSC-Exos给药开始当天的第二个常见症状是呼吸急促（7人中有5人）和咳嗽（7人中有5人）。不适（例）、咳痰（1例）、喉咙痛（1例）、头痛（1例）和腹泻（1例）较少见。
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MEXCOVID研究中入组患者的基础信息图片来自StemCellsandTherapy
5名患者患有基础慢性疾病，包括高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）和甲状腺功能亢进。他们都接受了抗病毒和抗生素或抗真菌治疗。此外，名患者接受了皮质类固醇治疗，而4名患者接受了恢复期血浆输注。年4月5日，7名患者全部出院。
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MEXCOVID研究中入组患者的其他治疗图片来自StemCellsandTherapy
7名与COVID-19相关的重症肺炎患者（4名男性和名女性）接受了雾化的haMSC-Exos气雾剂吸入治疗，连续5天吸入剂量高达2.0×纳米囊泡的临床级haMSC-Exos。中位年龄为57岁（4至70岁）。从症状出现到入院和给予雾化haMSC-Exos的中位时间分别为0天（IQR，15天至40天）和54天（IQR，4天至69天）。
所有COVID-19患者都很好地耐受了haMSC-Exos雾化治疗，没有证据表明在雾化期间或雾化后立即出现，与预先指定的不良事件或临床不稳定。所有患者的血清淋巴细胞计数均略有增加（中位数为1.61×/Lvs.1.78×/L)。气溶胶吸入haMSC-Exos后，所有患者肺部病变均有不同程度的消退，在7例患者中有4例较为明显。
7名COVID-19患者都很好地耐受了haMSC-Exos雾化治疗，在雾化期间或雾化后，没有证据表明与预先指定的不良事件或临床不稳定、和现有症状的恶化。在为期五天的气溶胶吸入过程中，七名患者的生命体征（体温、心率、呼吸频率和氧饱和度）保持稳定（图A-D）。
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图片来自StemCellsandTherapy图示：A温度；B心率；C呼吸频率；DCOVID-19患者hMSC-Exos雾化干预前后的氧合血红蛋白饱和度
作为COVID-19的关键预后指标，在MEXCOVID中气溶胶吸入haMSC-Exos（中位数为1.61×/Lvs.1.78×/L）后，所有7名患者均表现出淋巴细胞计数的增加（图E）。在炎症生物标志物方面，观察到下降趋势，包括C反应蛋白(CRP)（7人中有6人出现下降）（图F）、白细胞介素6（IL-6）下降（在7人中有5人中下降）（图G），乳酸脱氢酶（LDH）（在7个人有6个人发现减少）（图H）。
除1例患者外，其他患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)（中位数为78IU/L对79IU/L）在气雾剂治疗前后保持在正常范围内（图I）。稳定的ALT和肌酐(Cr)（中位数为51μmol/L对40μmol/L）水平表明haMSC-Exos的气溶胶吸入没有肝毒性或肾毒性（图I-J）。这七名患者的CT评分值（治疗前51分与治疗后40分的中位数，p?=0.）在气雾剂治疗后下降（图K）。
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图片来自StemCellsandTherapy图E-J:COVID-19患者haMSC-Exos雾化前后实验室参数的动态变化。图K:COVID-19患者haMSC-Exos雾化前后的胸部CT评分
在所有7名患者中，患者4和6在吸入haMSC-Exos开始时接受高流量氧气，并在雾化的第天和第4天改用鼻插管（下图A）。尽管在气雾剂治疗前后改变了患者4和患者6的氧气支持方法，但没有观察到实验室参数有显着改善。
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图片来自StemCellsandTherapy
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图片来自StemCellsandTherapy
所有患者在气溶胶吸入haMSC-Exos后肺部病变不同程度的消退。下图C-E显示了患者1、患者2、患者和患者7气溶胶吸入haMSC-Exos前后的代表性胸部CT图像。患者7是一名70岁女性，在症状出现(dso)后8天住院，自47dso起接受气雾剂治疗，肺部影像改善最为明显（图E）。与4dso的结果相比，48dso的CT图像上大量浸润和磨玻璃影消失。
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COVID-19患者吸入haMSC-Exos前后胸部CT扫描的变化图片来自StemCellsandTherapy
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雾化治疗后患者的随访反馈图片来自StemCellsandTherapy
05结论
该项试验的结果表明，在参与受试的COVID-19患者中，雾化吸入间充质干细胞衍生的外泌体是可行的，并且耐受性良好，没有预先指定的不良事件的证据。参与者的肺部炎性症状，得到了不同程度的改善。
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结合年中国临床试验注册中心登记注册的《间充质干细胞外泌体雾化吸入治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的关键技术研究》项目（ChiCTR）,其目的是利用干细胞外泌体的抑制炎症因子和增强机体免疫力的作用，通过雾化吸入肺直接接触病灶的方式，促进新冠病毒肺炎患者早日康复，减少并发症。
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登记信息图片来中国临床试验注册中心
研究人员已经突破了给药途径的局限，在方法学上尝试创新，将外泌体雾化后吸引人体，确实起到修复新冠病毒给肺部带来的损伤的作用。
