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学到了！
中华医学会风湿病学分会（CRA）虽然已于5月22日闭幕，但是学习永无止境，这次小编就带大家来危重症专场看看首都医科医院血液科王昭教授关于CTD相关噬血综合征（HLH）的精彩报告。
什么是HLH？
王昭教授首先介绍了CTD相关HLH的认识过程，此病最早在年首次被描述，到了年首次被命名为“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”，年前后针对此疾病的研究逐渐增多，到年首个成人HLH国际共识发布。
HLH本质上是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发生噬血现象为主要特征。HLH在分类上分为原发性和继发性两类，不论原发HLH还是继发HLH都存在细胞毒功能的异常。值得注意的是其中很多风湿免疫病相关噬血综合征在目前的观点中被认为与原发性噬血综合征更加相关。
图1.HLH的分类
HLH的发生机制是什么？
HLH的发生机制为HLH存在细胞毒功能的异常，当遇到肿瘤和感染时，细胞毒功能缺陷，不能有效杀死肿瘤/病原体，刺激巨噬细胞持续活化、分泌细胞因子进一步刺激细胞毒T细胞增殖，诱发机体内炎症因子风暴。因此HLH无论是原发性或继发性都具有单核巨噬细胞和T细胞的过度活化，这一点尤为关键。
目前人们认为“巨噬细胞”活化综合征（MAS/HLH）中JAK-STAT途径在其中起着重要作用，遗传因素和特定的环境因素共同构成MAS/HLH患病风险。在MAS患者中（尤其是sJIA）常伴随细胞毒功能的亚等位基因突变，而其他如病毒清除障碍（SH2P1A）、炎症小体功能失调（NLRC4）、其他免疫缺陷（IKBKG）、和代谢失调（LIPA）相关基因突变也与MAS/HLH发病相关。
因此王昭教授指出，在诊断MAS时，进行遗传背景检测是十分必要的。那么为什么自身免疫性疾病会引起MAS/HLH呢？除了和潜在的遗传缺陷相关，目前认为风湿免疫病活动也参与其中，此外感染尤其是病毒感染也是关键的诱因。这里需要特别提及NLRC4，NLRC4基因是显性遗传，大部分风湿免疫性患者相关HLH与此基因突变相关，且白介素-18（IL-18）在其中发挥了重要作用。
图2.MAS/HLH发病多重因素理论
鉴别CTD合并MAS/HLH，只需三步走！
CTD相关MAS/HLH临床特点有哪些呢？换而言之如何鉴别CTD合并MAS/HLH？
总结起来首先是发热，虽是持续发热，但可观察到与CTD的热型不一致；其次是D-二聚体和铁蛋白，如果D-二聚体和铁蛋白显著升高（短期内成倍升高）且无法用其他原因解释则需要高度怀疑此病；最后是可见骨髓噬血现象。正常情况下巨噬细胞在脾脏中吞噬血细胞，但是在异常情况下巨噬细胞异位吞噬血细胞如在骨髓、淋巴结等处则要高度警惕巨噬细胞异常活化，但是要注意这种现象并非所有患者均可见到。
对比其他类型HLH，此类型HLH可见早期白细胞正常或上升，其他类型都是下降，然随着疾病进展均呈下降，因此早期白细胞正常或上升值得注意。另外铁蛋白快速、明显上升亦具有重要意义，且王昭教授特别指出动态检测下铁蛋白的异常升高更有意义。检测sCD25、CDa、NK细胞活性、穿孔素、颗粒酶十分必要，一般这些指标在风免相关HLH中基本正常，如出现NK细胞活性持续、显著降低，CDa表达异常等要考虑原发HLH可能。
图3a.MAS/HLH的临床表现特点
图3b.MAS/HLH的临床表现特点
关于CTD相关MAS/HLH的诊断主要考虑两方面，一是已知为CTD时，是否合并HLH的识别；二是诊断为HLH，HLH病因是否为CTD的鉴别。目前国际公认的是版HLH诊断标准，其中NK细胞活性检测及铁蛋白在风湿免疫病相关HLH中意义不大，铁蛋白诊断阈值过低。
图4.版HLH诊断标准
在CTD是否合并HLH的识别中，存在年HLH概率评价系统HScore，在此系统中，HScore优于HLH-标准，且提及HScore临界值由提高至.5时，敏感性96.7％，特异性98.4％。
图5.HLH概率评价系统HScore
修订后的标准大大提高诊断率
到年出台了sJIA合并MAS新分类标准，这个标准特别强调了铁蛋白的重要意义，但此标准并不适合于成人。一项年的日本研究在成人Still患者中使用年sJIA合并MAS的分类标准，具有％的敏感性，70.0％的特异性，47.1％的阳性预测值和％的阴性预测值，研究结果显示与sJIA患者相比，成人Still患者使用年的分类标准进行MAS诊断，具有较高的敏感性，但特异性较低。
而针对分类标准进行的修订标准中将中枢神经系统症状和出血纳入评分，王昭教授结合自身临床经验提到风湿免疫性疾病相关HLH中约40%患者合并中枢神经系统症状，因此修订后的标准在诊断意义方面具有极大的提高。
图6.sJIA合并MAS新分类标准
图7.sJIA合并MAS新分类标准修订
在HLH病因识别上，医院数据来看，感染相关HLH是最常见的类型，肿瘤相关HLH发病随年龄增长而增加，风湿相关HLH为sHLH中较为常见的类型，且风湿相关HLH较其余类型而言预后较好。关于疑诊HLH的诊断流程上特别指出肿瘤和感染的评估尤其重要，风湿特异性抗体筛查作为病因筛查项目应引起重视。
图8.HLH病因识别：疑诊HLH的诊断流程
CTD相关MAS/HLH，如何治疗？
最后王昭教授谈及CTD相关MAS/HLH的治疗，根据年最新国际专家共识MAS/HLH的早期识别和诊断对于有效管理至关重要，MAS的推荐治疗策略与其他类型HLH不同。对于成人（非儿童）首先推荐大剂量脉冲甲基强的松龙（1g/d，连续3-5天），反应不佳的可添加CSA（每天2-7mg/kg），以及anakinra（IL-1抗体）治疗。如疾病活动严重，或合并中枢神经系统受累，可考虑使用依托泊苷，而针对诱因的治疗亦十分重要。
图9.CTD相关MAS/HLH的治疗
在治疗进展上，根据最新治疗建议，MAS的治疗分为三部分：（1）关闭细胞因子风暴；（2）治疗潜在病因；（3）治疗和预防并发症。
在关闭细胞因子风暴这一部分，诱导治疗推荐了anakinra和/或激素，如控制不佳，则应添加二线疗法（包括依托泊苷），当炎症控制，应根据个体化逐渐减量。研究显示托珠单抗在部分MAS治疗中显示疗效，鉴于IL-18与MAS发病的密切性，针对IL-18也有不少研究,如MAS小鼠实验中发现拮抗IL-18表现出保护作用。
总结
综上，王昭教授总结到MAS/HLH的发病可能与潜在的遗传缺陷、风湿免疫病的活动、感染因素的诱发等相关。MAS相较于其他类型HLH，有其独有的临床特点，对于CTD是否合并HLH的早期识别，对其后续治疗及转归十分重要，MAS的共识治疗方案不同于其他类型HLH，但依托泊苷仍占有重要地位。
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本文整理：Cindy
原标题：《风湿病怎么发展为噬血综合征？还能治吗？
CRA》
