注意缺陷多动障碍(ADHD)是最常见的神经发育障碍之一，影响全球5.9%-7.1%的儿童和青少年，其中50%-66%的病例持续到成年。该疾病的特点是其显著的异质性，因为接受诊断的患者经常在不同的症状领域出现神经心理损伤。因此，识别这些异质性损伤背后的神经异常可能会提高这种疾病的诊断准确性和治疗效率。
为了解释这种异质性，双通路模型建议，两个可分离的病理生理通路导致多动症的不同症状，包括认知功能障碍，如工作记忆缺陷，注意力调节（物体内变异）和反应抑制（停止信号反应时间）和动机功能障碍，如相比于更大的延迟奖励喜欢小、直接奖励（延迟折扣）。由于在神经成像研究中，额-纹状体功能障碍经常与ADHD有关，因此提出了一种假说，即这两种途径可以分离成导致认知功能障碍的额-背侧纹状体回路，以及负责认知功能障碍的额-腹侧纹状体回路。先前的行为研究报道，ADHD儿童有认知和动机缺陷，这两种缺陷都独立导致ADHD的症状。然而，认知和动机缺陷是独立的还是相互相关的仍存在争议。最近的研究似乎表明，这两条路径之间存在功能重叠，例如，工作记忆训练也可以改善延迟折扣。在神经影像学研究中，在额-纹状体模型之外的大规模大脑系统也被讨论了，例如，年的一项荟萃分析报告了ADHD患者在右侧基底神经节/岛叶和前额叶皮质以及左侧枕叶的结构异常。
因此，本研究是为了测试与ADHD症状有关的这两种通路是否通过共享和/或可分离的神经解剖学相关物。我们首先分析基于大规模的人群样本以确定其神经解剖学相关性，然后使用独立的临床样本验证研究结果。在这个临床样本中，对于药物和未药物的ADHD患者，我们也能够评估药物对这些神经解剖学相关性的影响。据我们所知，这是第一个评估已确定的神经解剖学与认知缺陷（即工作记忆、注意力调节、停止信号反应时间）和动机缺陷（即延迟折扣）相关的独立关联的研究。为了证明我们的研究结果可能是ADHD的中间表型，我们进一步测试了已确定的神经解剖学相关性是否有助于解释2年后的ADHD症状，以及这些相关性是否与该疾病的遗传风险相关。
2.方法2.1被试探索数据集：IMAGEN是一项基于社区的关于青少年大脑发育的纵向研究。关于招聘程序的细节已在其他地方公布。所有参与者及其法定监护人均获得了书面的知情同意。共有名参与者（人，49%男性），他们完成了心理测量评估，其基线（即14岁）质量控制的神经影像数据被纳入分析（表1）。
验证数据集：ADHD-是一项多中心临床研究，由每个中心的当地研究伦理审查委员会批准。共有名ADHD患者和名典型发育对照受试者(名男性；平均年龄11.98岁[SD=3.04])，他们的质量控制MRI数据被纳入分析。在ADHD患者中，例为混合亚型，96例为不注意亚型，8例为多动/冲动亚型；56例已用药，99例从未用药，78例患者的药物信息缺失。总智商得分80是纳入标准。
2.2测量指标ADHD：注意缺陷多动障碍特征和困难问卷(SDQ)在IMAGEN的基线和随访中进行，是一种有效的儿童和青少年心理健康问题的评估工具，在IMAGEN中被证明是一种有前途的ADHD症状评估。多动-注意力不集中子量表由五个项目组成，涵盖了ADHD的三个关键症状领域；该子量表的内部一致性(克隆巴赫alpha=0.75)处于可接受的水平。ADHD总分是所有五个项目的总分；注意力不集中得分用两个项目（“注意力不集中”和“注意力良好”）计算，多动-冲动得分用其他三个项目（“不安”、“烦躁不安”和“反思”）计算。在全国流行病学研究中，以6分为间隔简历SDQ总分的3种症状验证程度分类（正常：SDQ6,80%；边界：SDQ=6,10%；异常：SDQ6,10%）。我们使用家长报告SDQ是因为它比儿童自我报告版本更可靠，而且家长报告SDQ也与临床评估(报告的ADHD的优势比为32.3和5)有更强的相关性。在14岁和16岁时得分异常的参与者被分为持续性ADHD组，而在两个年龄段时得分正常的参与者被分为典型发育的对照组。
延迟折扣：金钱选择问卷是一种有效和可靠的延迟折扣测量方法，已在青少年中得到验证，并在基线时实施。它包含27个二分选择项目，在三个级别的奖励大小（小、中、大）中，有一个较小的即时奖励和一个较大的延迟奖励。在双曲折扣方程中，每个奖励水平的k系数越高，表示对小的即时奖励和冲动性的偏好越高。几何平均值被计算并进行了对数转换，以用于我们的分析。
工作记忆：由剑桥神经心理测试自动评估的空间工作记忆，在基线时进行了测量。这种测量参与者保存空间信息能力的自有序搜索任务被广泛应用于儿童和青少年ADHD的研究。错误数被用作工作记忆的评估指标。
注意力调节（对象内变异）和停止信号反应时间：在功能MRI(fMRI)中进行该二项任务获得注意力调节（对象内变异）和停止信号反应时间。通过在成功的go试验中，反应时间的标准差来估计受试者内的变异性。停止信号反应时间是通过减去平均停止信号延迟从平均正确的去反应时间来估计的。正确率低于50%且停止信号反应时间为负的参与者被排除在外。
2.3结构MRI在IMAGEN中详细描述了MRI采集协议和质量控制。使用3-T扫描仪收集了高分辨率T1加权磁化梯度回波序列，并使用VBM8工具箱进行预处理。
2.4基因数据基因分型来自于IMAGEN参与者的血液。利用Illumina人类基因分型BeadChip收集了,个标记的基因型信息。经过质量控制，我们的样本纳入例病例，共个单核苷酸多态性，可用于建立ADHD多基因风险评分(PRS)。
2.5统计分析体素级的全脑关联分析：使用SPM12中的一般线性模型在体素水平上进行全脑分析，以识别IMAGEN中与ADHD总分相关的灰质体积团簇。以年龄、性别、偏手性、总颅内容积和站点作为协变量。在神经发育障碍的认知研究中，智商不被推荐作为一个需要控制的变量，因为它经常受到疾病的影响。在体素水平上，未校正的p阈值为0.，FWE校正的p阈值为0.05，用于识别显著的团簇。
神经心理关联分析：对神经心理测量（工作记忆、注意力调节、停止信号反应时间和延迟折扣）与显著团簇的灰质体积进行相关分析，并控制年龄、性别、偏手习惯、总颅内容积和站点。置信区间由次引导给出。接下来，我们将其他变量作为对一个变量进行关联分析的协变量。如果在控制其他变量后，显著关联变得不显著，那么这种关联不是独立于其他变量，而是由认知和动机缺陷之间的一些共同因素贡献的。
前瞻性关联分析：我们将我们的分析扩展到IMAGEN参与者16岁时的ADHD症状。采用分层多元回归法确定基线特征与ADHD症状之间的显著相关性。在这些具有协变量和相应基线症状的回归模型中，行为变量和灰质体积被逐一输入。如果某一变量显著的提升了模型的性能则该变量会被保留(即，一个显著的ΔR2,p0.05)。
在控制性别、偏手性、总颅内体积和站点的情况下，在持续性ADHD组和典型对照组之间进行协方差分析。结果的显著性由10,个随机置换建议(报告为p-perm)表示，并通过匹配良好的样本之间的比较进行验证(健康对照受试者由R包MatchIt选择，以匹配样本量与持续性ADHD组)。
多基因分析：最新的名ADHD患者和名对照受试者的全基因组关联荟萃分析作为发现数据集；汇总统计数据从精神病学基因组学联盟(
