急性呼吸窘迫综合征非机械通气医治新进展
作者：医院东区重症医学科
急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)是严重威逼患者生命的常见临床危重病，过度失调的肺部免疫炎症反应是其主要的病发机制，临床上表现为顽固性低氧血症和难治性呼吸衰竭。目前认为，ARDS出现正常肺组织——失控的肺组织炎症反应——肺微血管内皮、肺泡上皮屏障严重破坏——通透性肺水肿——难治性呼吸衰竭的病理生理发展过程。近十余年来，随着机械通气等器官功能支持医治技术的进步，ARDS预后已得到明显改良。但是，在ARDS机械通气医治获得重大进展的同时，其药物医治前景却不乐观，即便在ARDS肺保护性通气时期，ARDS患者住院病死率仍高达40％。回顾近期ARDS非机械通气医治的研究发现，进一步阐明ARDS的病发机制和病理生理学，寻觅新的药物医治靶点，将可能成为医治ARDS的新方向。
1.炎症和免疫调控医治
目前认为过度失调的肺部免疫炎症反应为ARDS的主要病发机制。动物实验中已证实细胞因子拮抗剂等抗炎医治可减轻肺部炎症反应，改良患者生存率，但是，Ⅱ期或Ⅲ期临床试验却无一例外以失败告终。因此，从ARDS病发机制进行研究，在新的领域探索能有效医治ARDS的药物，显得极其重要和迫切。
1.1促炎症消弱介质
炎症反应是一个从启动、激活到消弱的程序化消弱机制异常而至。炎症消弱是一个由多种细胞参与，由抗炎、促炎症消弱介质控制的主动化、程序化进程。目前，内源性促炎症消弱介质，包括脂氧素、消弱素和保护素等，都发挥着促炎症消弱作用。促炎症消弱介质消弱素D1对肺损伤小鼠也有类似的肺保护效应。若深入研究ARDS炎症消弱机制，将既往单纯的“抗炎”观念转变为“抗炎”与“促炎症消弱”相结合，将有望打破目前ARDS药物医治的窘境，开辟ARDS临床医治新思路。
1.2激素
激素具有广谱的抗炎效应，但是ARDS患者的激素医治效果并未明确。一项Meta分析显示，ARDS开始病发的前14d开始小剂量糖皮质激素医治并延长使用时间能够减少机械通气和重症监护病房(intensivecareunit，ICU)住院时间，并可能下降患者病死率。另外一项临床研究观察到，ARDS起病14d后，与对比组相比，运用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠医治7d的ARDS患者60d和d病死率增加，且增加了无机械通气时间、无休克时间以改良氧和和呼吸系统顺应性，但不增加感染发生率。目前观点是激素在ARDS中的运用时机应选择在病发初期(14d之内)，运用小、中等剂量甲基强的松龙静脉注射，3～4周逐步减量，其实不推荐ARDS病发14d以后运用，由于会增加病死率。
1.3他汀类
他汀类药物除具调脂效应外，还具有抗炎、改良肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞功能及下降肺泡毛细血管膜通透性等多向性效应，可针对ARDS多个病发环节发挥效应。一项回顾性调查研究发现，院外运用他汀类药物可明显下降ICU患者ARDS病发风险(OR值：0.60：95％CI：0.36～0.99)。辛伐他汀能减少吸入脂多糖的健康志愿者肺中性粒细胞浸润，下降肺肿瘤坏死因子和C反应蛋白水平，抑制核转录因子κB活化。但是，一项回顾性队列研究显示他汀类药物不改良ARDS患者预后。前期的临床研究提示他汀类药物对ARDS可能具良好的有益效应，但需要大规模多中心随机对比盲法研究加以证实。
2.凝血与抗凝医治
ARDS存在凝血系统的激活和纤溶功能紊乱，活化蛋白C可抑制凝血因子Va、VIIIa活性，具有抗凝和抗炎效应。Maniatis等运用呼吸机相干肺损伤小鼠模型，观察到吸入重组人活化蛋白C能减轻改良内皮屏障功能，减轻肺局部炎症反应和低氧血症，发挥肺保护效应。另有研究发现，活化蛋白C可减轻呼吸机相干肺损伤小鼠肺毛细血管渗漏，改良血管通透性。提示抗凝医治有可能是ARDS医治的潜伏靶点，但这需要临床研究来验证。
3.肺水肿及相干医治
3.1限制性液体管理
高通透性肺水肿是ARDS的病理生理特点，肺水肿程度与ARDS预后呈正相干，积极的液体管理对改良ARDS患者肺水肿具有重要的临床意义。临床经常使用的液体管理策略有非限制性液体管理与限制性液体管理，前者侧重优化组织灌注，后者重点在减轻肺水肿。ARDS研究络的一项随机临床研究表明，与非限制性液体管理相比，限制性液体管理组能改良氧和，缩短机械通气时间和ICU住院时问，也不增加休克发生率和使用透析医治率，但对60d病死率无影响。最近一项多中心回顾性队列研究显示，ARDS患儿病程1～3d净液体平衡增加者机械通气时间明显延长，提示限制性液体管理对ARDS患儿一样有益。需要注意的是，减轻肺水肿的同时可能会致使有效循环血量下落，器官灌注不足。因此ARDS患者
的液体管理必须斟酌两者的平衡。在保持循环稳定，保证器官灌注的条件下，限制性液体管理是积极有益的。
对ARDS液体种类的选择尚存在争议。一项纳入例入住ICU危重患者(CHEST)的前瞻性多中心随机对比盲法研究显示，与生理盐水医治组相比，羟乙基淀粉医治组肾损伤发生率升高，需要肾脏替换医治增加，羟乙基淀粉组不良反应事件明显升高，但两组病死率无明显差异。另外一项双盲、多中心、随机对比实验比较羟乙基淀粉溶液与醋酸林格液在脓毒症患者液体复苏效果，一样发现羟乙基淀粉溶液与脓毒症患者90d病死率和需要肾脏替换医治的肾伤害增加相干，严重出血等不良事件也升高。针对类似人群的Meta分析结果进一步支持上述结论。提示ARDS患者液体医治中慎用羟乙基淀粉，但这需要设计良好的直接比较ARDS患者运用晶体、胶体医治的临床研究加以证实。
3.2β2受体激动剂
β2受体激动剂可增强肺泡上皮细胞Na通道和Na+-K+-ATP酶活性，有可能增进肺水清除。最近一项纳入例ARDS患者的多中心随机对比临床研究显示，雾化吸入沙丁胺醇对机械通气时间、住院病死率均无影响，提示沙丁胺醇雾化吸入不能改良ARDS临床病程。另外一项纳入例ARDS患者的多中心随机对比临床研究也发现，静脉注射沙丁胺醇增加ARDS患者28d病死率，该实验被迫提早终止。上述研究不支持ARDS患者常规运用B2受体激动剂医治。最近一项多中心视察性研究对例ICU住院患者分析后发现，口服B受体阻滞剂可下降住院病死率和1年病死率，且研究在去除偏倚后，发现口服B受体阻滞剂的急性呼吸衰竭患者生存率也明显改良，且B受体阻滞剂的院前运用下降ICU患者1年病死率，提示B受体阻滞剂有预防急性呼吸衰竭产生的可能性。因此，探访B受体阻滞剂在ARDS中的防治作用可能是一个重要的研究方向。
4.肌松剂
ARDS机械通气医治患者常常运用镇静剂及肌松剂，而ARDS患者是不是应运用肌松剂仍存在争议。加拿大一项初期ARDS的临床研究(ACURASYS研究)发现，肌松剂阿曲库铵医治2d明显下降校订后的90d的病死率，缩短了机械通气时间及ICU入住时间，减少了功能衰竭器官的数目[。其主要作用机制可能与减轻呼吸机相关性肺损伤、抗炎及改良通气血流比值有关。一项Meta分析结果也显示短时间输注阿曲库铵下降ARDS患者住院病死率。研究结果有待更多的RCT重复验证，而目前建议有选择地对部份严重的初期ARDS患者，采取ACURASYS研究方案进行肌松药医治。
5.营养支持医治
重症患者只要肠道功能正常，尽量利用胃肠道给予营养支持，但对初期是不是充足还是低热量肠内营养支持存在争议。有ARDS研究络(ARDS)展开的一项多中心随机对比研究(EDEN研究)显示，与充足豢养相比，肠内低热量豢养不增加非机械通气天数，不下降60d病死率，感染并发症亦无差异，但充足豢养组呕吐发生率、胃残留量、血糖水平及胰岛素用量明显增加。提示ARDS患者低热量豢养临床收益不明显，但可减少胃肠道不耐受。EDEN研究随访1年发现，两组患者病死率及其他次要终点没有差异。近期的多项研究及Meta分析显示，橄榄油、亚麻酸和氧化剂均不能缩短重症患者的机械通气时间，也不能改良患者的预后，乃至增加病死率。
6.细胞修复医治
肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的损伤是ARDS主要的病理改变。机体主要依托Ⅱ型肺泡上皮细胞修复损伤的肺泡上皮和毛细血管内皮细胞，但产生ARDS时Ⅱ肺泡上皮细胞亦严重受损，加上炎症反应的干扰，使得ARDS本身修复进程较困难而缓慢，以致直接影响患者的转归及预后。因此，如能加速或增进受损肺泡上皮和肺毛细血管内皮细胞修复，则有可能改良ARDS病程、转归及预后。随着干细胞工程学的发展，间充质干细胞(marrowstemcell，MSC)作为一种理想的组织修复来源，具有低免疫原性、免疫调节及抗炎作用，在ARDS医治中遭到愈来愈多
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